Вопрос - каким образом белки так быстро (буквально за наносекунды) принимают необходимую третичную структуру. Так, достаточно простой белок, состоящий из ста аминокислот, может принять форм. Если он даже будет изменять эти формы со скоростью 100 миллиардов в секунду, для того чтобы достигнуть необходимой, у него уйдёт на это вечность. При этом скорость, с которой белки свёртываются, чрезвычайно чувствительна к температуре. Совсем недавно китайские учёные Ляофу Луо и Цзунь Лу предложили объяснять этот процесс его квантовой природой. Это открытие для биологии настолько же важно, как открытие законов термодинамики в физике.

В фолдинге участвуют белки- шапероны. Большинство только что синтезированных белков может сворачиваться при отсутствии шаперонов Шапероны класс белков, главная функция которых состоит в восстановлении правильной третичной структуры повреждённых белков, а также образование и диссоциация белковых комплексов.

Многие шапероны являются белками теплового шока, то есть белками, экспрессия которых начинается в ответ на рост температуры или другие клеточные стрессы Белки теплового шока – Hsp (heat shock protein). Hsp60, Hsp70 Шапероны участвуют в фолдинге только что созданных белков в тот момент, когда они «вытягиваются» из рибосомы. Другие шапероны участвуют в исправлении потенциального вреда, который возникает из-за неправильного сворачивания белков

Фолдинг белков происходит в эндоплазматическом ретикулуме В нём содержатся необходимые для фолдинга шапероны и ферменты Кроме того ЭПС обладает уникальным окислительным потенциалом, облегчающим образование дисульфидных связей в процессе укладки белка. Из эндоплазматического ретикулума белки с корректной укладкой отправляются к месту назначения. Белки с нарушенной укладкой подвергаются ассоциированной с эндоплазматической сетью деградации

Убиквити́н (от англ. ubiquitous вездесущий) небольшой консервативный белок Убиквитинилирование это посттрансляционное присоединение ферментами убиквитин-лигазами одного или нескольких молекул убиквитина с помощью ковалентной связи к ε-NH 2 группе остатков Лиз белка-мишени. Присоединение убиквитина влияет на внутриклеточную локализацию и функцию белков. Самым первым открытием стала деградация белков, помеченных мультиубиквитиновыми цепями, с помощью 26S- протеасомы. Система убиквитинилирования вовлечена в такие важные процессы, как пролиферация, развитие и дифференцировка клеток, реакция на стресс и патогены, репарация ДНК.

При помощи убиквитин-лигаз (E1, E2, E3) цепь из 4 или более молекул убиквитинов присоединяется к одному или более остатку лизина на целевом белке. Такой убиквитинилированный белок транспортируется к протеасоме, где цепь убиквитинов удаляется, позволяя белку развернуться (unfold) и загрузиться во внутрь протеасомы, где он деградирует с помощью трёх треониновых протеаз.

Протеасома (от англ. protease протеиназа и лат. soma тело) мультисубъединичная протеаза, присутствующая в клетках эукариот, архей и некоторых бактерий. У эукариот протеасомы присутствуют в цитозоле и ядрах Протеасомы выделяют в виде индивидуальных частиц с коэффициентами седиментации 20S и 26S В человеческой клетке насчитывается около 30,000 протеасом Они неспецифично расщепляют белки до пептидов длинной 7-9 аминокислот.

Это биологические молекулы, выполняющие тысячи специфических функций внутри каждой клетки живого организма. Белки синтезируются в рибосомах в виде длинной полипептидной нити, но затем быстро сворачиваются в свою естественную («нативную») пространственную структуру. Этот процесс называется фолдинг белка. Может показаться удивительным, но этот фундаментальный процесс до сих пор плохо понят на молекулярном уровне. В результате предсказать нативную структуру белка по его аминокислотной последовательности пока не удается. Для того чтобы почувствовать хотя бы некоторые нетривиальные аспекты этой задачи, попытаемся решить ее для следующей исключительно простой модели белковой молекулы.

Пусть белок состоит из совершенно одинаковых звеньев, последовательно соединенных друг с другом (рис. 1). Эта цепочка может изгибаться, и для простоты будем считать, что она изгибается не в пространстве, а только в плоскости. Цепочка имеет определенную упругость на изгиб: если направления двух соседних звеньев образуют угол α (измеряемый в радианах), то такое соединение повышает энергию молекулы на A α 2 /2, где A - некоторая константа размерности энергии. Пусть также у каждого звена по бокам имеется два «контактных участка», которыми звенья могут склеиваться. Каждая такая склейка обладает энергией –B (то есть она понижает энергию цепочки на величину B ). Наконец, будем предполагать, что B меньше A (то есть цепочка достаточно упруга).

Задача

Какая конфигурация молекулы из N звеньев будет наиболее энергетически выгодной? Исследуйте , как меняется эта конфигурация с ростом N .

Подсказка

Наиболее энергетически выгодной является конфигурация с минимальной энергией. Поэтому надо придумать, как устроить большое число «склеек» звеньев (каждая их которых понижает энергию), но при этом не слишком резко изгибать цепочку, чтобы чересчур сильно не увеличивать ее упругую энергию.

В этой задаче не требуется искать абсолютно точную форму цепочки для каждого конкретного числа звеньев. Надо лишь описать характерные «узоры», которые будут возникать при оптимальном фолдинге этой «белковой молекулы», и найти, при каком примерном N молекуле выгодней перестроиться из одной конфигурации в другую.

Решение

Энергия абсолютно прямой цепочки равна нулю. Для того чтобы понизить ее, некоторые звенья должны слипнуться. Но для этого цепочка должна организовать петлю, и наличие петли повышает энергию. Если петля слишком длинная, то большое количество звеньев, которые могли бы связаться друг с другом, остаются без связи. Эти звенья можно соединить, словно на застежке-молнии, укоротив тем самым петлю, но от этого увеличится ее энергия упругости. Поэтому надо найти такую оптимальную длину петли, при которой силы упругости, расширяющие петлю, и силы связи, ее «застегивающие», сбалансированы.

Энергия петли

Пусть имеется петля из m несклеенных звеньев (рис. 2). Характерный угол между соседними звеньями в ней - примерно 2π/m . (На самом деле, этот угол меняется от звена к звену, поскольку наиболее выгодная форма петли вовсе не круговая, но для приближенного исследования наша оценка вполне пойдет.) Таких соединений имеется m штук, поэтому петля обладает энергией 2π 2 A /m . Застегнем ее еще на одно звено. Тогда петля станет короче на два звена, а энергия всей цепочки изменится на величину

Если же, наоборот, разорвать одну связь, то энергия цепочки изменится на

Петля из m звеньев является оптимальной, когда оба эти изменения энергии положительны, то есть с энергетической точки зрения петлю невыгодно ни удлинять, ни укорачивать. Поскольку B много меньше A , ясно, что величина m получится значительно больше единицы. Поэтому для примерной оценки оптимального m эти два неравенства можно заменить одним равенством:

Таким образом, оптимальная длина петли примерно равна

Во всех последующих формулах под буквой m будет подразумеваться именно оптимальная длина петли. Наконец, полезно найти энергию упругости такой оптимизированной петли; она получается равной

Это выражение (энергия петли в m /2 раз больше величины B ) очень удобно для дальнейших вычислений.

Когда появляется петля?

Теперь легко выяснить, при цепочке какой длины будет выгоднее не оставаться прямой, а свернуться в петлю с «двойным хвостиком» длины n . Для этого нужно, чтобы полная энергия такой конфигурации была отрицательна:

Таким образом, если длина цепочки N > m + 2(m /2) = 2m , то ей выгоднее образовать петлю.

Когда появляется вторая петля?

«Двойной хвостик» - это не максимально удобная конфигурация, поскольку в каждом звене «работает» только один из контактных участков, а хотелось бы, чтоб работали оба, хотя бы у некоторых звеньев. Это можно устроить, образовав вторую петлю (рис. 3).

Условие для перехода к двумя петлям, E 1 > E 2 , тогда даст N > 8m .

Очень длинная цепочка

Когда цепочка становится очень длинной, ее удобно сворачивать так, чтобы как можно большее количество звеньев было склеено обоими своими контактными участками. Таким образом мы получаем конфигурацию, напоминающую обрамленное петельками полотно. Если закрыть глаза на то, что соседние петли мешают друг другу, можно провести аналогичное вычисление и найти наиболее выгодное количество петель для заданного N (оно растет пропорционально квадратному корню из N ). Если же учесть, что петли мешают друг другу, то вычисления резко усложнятся. Однако общая структура останется той же: наиболее выгодным будет плоское полотно некоторой формы, обрамленное по краям петельками. Желающие могут попробовать найти оптимальную форму полотна с помощью компьютерного моделирования, а также поразмышлять над аналогичной задачей в трехмерном пространстве.

Послесловие

Эта простая задача, конечно же, не может отразить ни закономерностей фолдинга настоящих белковых молекул, ни тех методов современной теоретической физики, которые применяются при описании белков и полимеров (эта область деятельности, кстати, является вполне серьезным разделом физики конденсированных сред). Цель этой задачи состояла лишь в демонстрации того, как «количество переходит в качество», то есть как при изменении лишь одного численного (а не качественного) параметра задачи может принципиально меняться ее решение.

Задачу можно было бы сделать чуть более «живой» и интересной, если ввести ненулевую температуру. В этом случае оптимальная конфигурация определялась бы не только энергией, но и энтропией, она бы тогда отвечала минимуму так называемой свободной энергии молекулы. При изменении температуры тогда происходил бы настоящий фазовый переход, при котором молекула сама бы распрямлялась, сворачивалась или перестраивалась из одной формы в другую. К сожалению, такая задача потребует методов, которые выходят за рамки школьной программы.

Любопытно также заметить, что теоретическое изучение фолдинга белков вовсе не сводится к одному лишь численному моделированию. В этой, казалось бы, «прямолинейной» задаче вскрываются довольно нетривиальные математические тонкости . Более того, имеются даже работы , в которых для описания этого процесса привлекаются методы квантовой теории поля и теории калибровочных взаимодействий.

Потренироваться на практике в поиске оптимальной конфигурации белка можно на сайте Fold.it .

Потрясающую игру разработали учёные из Вашингтонского университета (США). Программа под названием Fold.it представляет собой модель сворачивания белков в трёхмерные конструкции. Геймер должен попытаться сделать это наиболее удачным образом. В программу будут загружаться реальные данные о настоящих, только что изобретённых протеинах, которые непонятно как сворачиваются. Результаты отправятся через интернет в центр обработки, где их проверят на суперкомпьютере (это будет с осени, а пока что в программу заложены уже решённые загадки, так что сейчас она выполняет роль тренажёра).

В самом деле, все геймеры нашего мира тратят миллиарды человеко-часов на бесполезные для человечества игры типа WoW, Counter-Strike или пасьянса «Косынка». В то же время они могли бы использовать интеллект более эффективно: например, сворачивая белки на экране своего монитора. Это ведь тоже по-своему интересно.

Один из разработчиков игры, профессор биохимии Дэвид Бейкер, искренне верит, что где-то в мире живут таланты, у которых есть врождённая способность просчитывать в уме 3D-модели протеинов. Какой-нибудь 12-летний мальчик из Индонезии увидит игру и сможет решить задачи, которые не под силу даже суперкомпьютеру. Кто знает, может, такие люди действительно есть?

Каждый протеин (в человеческом теле их более 100 000 видов) представляет собой длинную молекулу. Предсказать, в какую замысловатую форму свернётся эта молекула в тех или иных условиях (и способна ли она вообще свернуться в какую-либо устойчивую форму) - задача высшей степени сложности. Компьютерное моделирование представляет собой ресурсоёмкий процесс, но в то же время критически важный в фармацевтике. Ведь не зная формы белка невозможно смоделировать его свойства. Если же эти свойства являются полезными, то протеины можно синтезировать и на их базе сделать новые эффективные препараты, например, для лечения рака или СПИДа (Нобелевская премия гарантирована в обоих случаях).

В настоящее время над обсчитыванием модели каждой новой молекулы белка трудятся сотни тысяч компьютеров в распределённой вычислительной сети , однако ученые из Вашингтонского университета предлагают другой способ: не тупой перебор всех вариантов, а интеллектуальный мозговой штурм через компьютерную игру. Количество вариантов сокращается на порядок, а суперкомпьютер гораздо быстрее найдёт правильные параметры фолдинга.

В трёхмерную «развлекалку» Fold.it могут играть все: даже дети и секретарши, которые понятия не имеют о молекулярной биологии. Разработчики постарались сделать такую игру, чтобы она была интересна каждому. А результат игры вполне может стать основой для Нобелевской премии и спасти жизни тысяч людей.

Программа выпущена в версиях под Win и Mac. Дистрибутив размером 53 МБ можно

Каждая клетка нашего тела является фабрикой по производству белков. Часть из них производится для внутреннего пользования, для поддержания жизни клетки, а другая часть «идет на экспорт». Все свойства белковых молекул (в том числе способность изумительно точно катализировать превращения других молекул в клетке) зависят от пространственной структуры белка, причем структура каждого белка уникальна.

Пространственная структура образуется уникальной укладкой белковой цепи, состоящей из разных аминокислотных остатков (бусинок разных цветов — рис. 1). Последовательность аминокислот в цепи белка определяется его геномом и синтезируется рибосомой, после чего пространственная структура цепи формируется «сама собой» в ходе сворачивания белковой цепи, которая выходит из рибосомы еще практически неупорядоченной.

Образование уникальной белковой глобулы из неупорядоченной цепи (как и ее разворачивание) требует преодоления «барьера», имеющего вид нестабильной «полусвернутой» глобулы (рис.1)

Алексей Финкельштейн

Сворачивают эту цепь взаимодействия ее аминокислот, причем в одну и ту же структуру — как в организме, так и в пробирке. Разнообразие возможных укладок одной и той же цепи невообразимо велико. Но у заданной последовательности аминокислот есть, как правило, только одна стабильная («правильная») структура, которая и придает белку его уникальные свойства. Стабильна же она потому, что именно она обладает минимальной энергией.

Тот же принцип действует при образовании кристаллов: вещество приобретает ту структуру, энергия связей в которой минимальна.

Что общего у белка и Вселенной

Здесь перед учеными возник вопрос: как белковая цепь может спонтанно «найти» свою единственную стабильную структуру, если перебор колоссального числа всех вариантов (порядка 10 100 для цепи из 100 аминокислотных остатков) занял бы времени больше, чем время жизни Вселенной. Этот «парадокс Левинталя», сформулированный полвека назад, был решен только теперь. Для его решения пришлось привлечь методы теоретической физики.

Кристаллы различных белков, выращенные на космической станции «Мир» и во время полетов шаттлов NASA

NASA Marshall Space Flight Center

Ученые из Института белка Российской академии наук (ИБ ) создали теорию скоростей образования пространственных структур молекул белка. Результаты работы были недавно опубликованы в журналах Atlas of Science , Chem Phys Chem и «Биофизика» . Работа поддержана грантом Российского научного фонда (РНФ).

«Способность белков спонтанно формировать свои пространственные структуры за считаные секунды или минуты — давняя загадка молекулярной биологии.

В нашей работе представлена физическая теория, позволяющая оценить скорость этого процесса в зависимости от величины белков и сложности их устройства», — начинает рассказ о своей работе член-корреспондент РАН, доктор физико-математических наук, главный научный сотрудник Института белка РАН, руководитель гранта РНФ Алексей Финкельштейн.

«Давно известно, что белковая цепь приобретает свою уникальную структуру при одних условиях среды, а при других (например, при подкислении или подогреве раствора) эта структура разворачивается. На стыке этих условий уникальная структура белка находится в динамическом равновесии с развернутой формой его цепи, — продолжает он. — Процессы сворачивания и разворачивания там сосуществуют, их физика наиболее прозрачна. Поэтому мы сосредоточились именно на таких равновесных и квазиравновесных условиях — в отличие от других исследователей, которые как будто резонно (но ошибочно, как оказалось) полагали, что путь к тайне сворачивания белка надо искать там, где оно протекает наиболее быстро».

Развернуть белок — хорошее начало, но не выход

«Первый подход к проблеме Левинталя был разработан нами давно, — рассказывает Алексей Финкельштейн, — и заключался в следующем: так как теоретически проследить путь сворачивания белка очень трудно, нужно изучать процесс его разворачивания. Звучит парадоксально, но в физике существует принцип «детального равновесия», который гласит: любой процесс в равновесной системе протекает по тому же пути и с той же скоростью, что и обратный ему. И так как в динамическом равновесии скорости сворачивания и разворачивания одинаковы, мы рассмотрели более простой процесс разворачивания белка (ведь разломать проще, чем сделать) и охарактеризовали тот «барьер» (см. картинку 1), нестабильность которого определяет скорость процесса».

Следуя принципу детального равновесия, ученые из Института белка РАН оценили и «сверху», и «снизу» скорость сворачивания белков — как больших, так и маленьких, как с простой, так и со сложной укладкой цепи. Небольшие и просто устроенные белки сворачиваются быстрее (оценка скорости «сверху»), а большие и/или сложно устроенные — медленнее (оценка «снизу»). Значения всех остальных возможных скоростей сворачивания заключены между ними.

Однако не все биологи были удовлетворены полученным решением, так как, во-первых, их интересовал путь сворачивания (а не разворачивания) белка, а во-вторых, физический «принцип детального равновесия» был, по-видимому, им плохо понятен.

И работы продолжались: на этот раз учеными из ИБ РАН были произведены расчеты сложности сворачивания белка. Давно известно, что взаимодействия в белках связаны в основном с так называемыми вторичными структурами. Вторичные структуры — это стандартные, довольно крупные локальные «строительные блоки» белковой структуры, определяемые в основном локальными аминокислотными последовательностями в них. Количество возможных вариантов укладки таких блоков в структуру свернутого белка можно подсчитать, что и было сделано учеными из ИБ РАН. Число таких вариантов огромно — порядка 10 10 (но далеко не 10 100 !) для цепи из порядка 100 аминокислот, и белковая цепь может, согласно теоретическим оценкам, «просканировать» их за минуты или — для более длинных цепей — за часы. Так была получена самая верхняя оценка времени сворачивания белка.

Регулярная вторичная структура - альфа-спираль

WillowW

Результаты, полученные двумя способами (т.е. при анализе и разворачивания, и сворачивания белка), сходятся и подтверждают друг друга.

«Наша работа имеет фундаментальное значение для конструирования в будущем новых белков для нужд фармакологии, биоинженерии, нанотехнологии, — заключает Алексей Финкельштейн.

— Вопросы скорости сворачивания белков актуальны, когда речь идет о предсказании структуры белка по его аминокислотной последовательности, а особенно — о дизайне новых, не встречающихся в природе белков».

«Что изменилось после получения гранта РНФ? Появилась возможность закупить новое современное оборудование и реактивы для работы (ведь наша лаборатория в основном экспериментальная, хотя я здесь рассказал только о нашей теоретической работе). Но главное: грант РНФ позволил специалистам заниматься наукой, а не искать подработку на стороне или в дальних краях», — говорит Алексей Финкельштейн.

Биологическая химия Лелевич Владимир Валерьянович

Фолдинг

Фолдинг белков – процесс сворачивания полипептидной цепи в правильную пространственную структуру. При этом происходит сближение удаленных аминокислотных остатков полипептидной цепи, приводящее к формированию нативной структуры. Эта структура обладает уникальной биологической активностью. Поэтому фолдинг является важной стадией преобразования генетической информации в механизмы функционирования клетки.

Структура и функциональная роль шаперонов в фолдинге белков

В процессе синтеза полипептидных цепей, транспорта их через мембраны, при сборке олигомерных белков возникают промежуточные нестабильные конформации, склонные к агрегации. На вновь синтезированном полипептиде имеется множество гидрофобных радикалов, которые в трёхмерной структуре спрятаны внутри молекулы. Поэтому на время формирования нативной конформации реакционноспособные аминокислотные остатки одних белков должны быть отделены от таких же групп других белков.

Во всех известных организмах от прокариотов до высших эукариотов обнаружены белки, способные связываться с белками, находящимися в неустойчивом, склонном к агрегации состоянии. Они способны стабилизировать их конформацию, обеспечивая фолдинг белков. Эти белки получили название шаперонов.

Классификация шаперонов (Ш)

В соответствии с молекулярной массой все шапероны можно разделить на 6 основных групп:

1. высокомолекулярные, с молекулярной массой от 100 до 110 кДа;

2. Ш-90 – с молекулярной массой от 83 до 90 кДа;

3. Ш-70 – с молекулярной массой от 66 до 78 кДа;

6. Низкомолекулярные шапероны с молекулярной массой от 15 до 30 кДа.

Среди шаперонов различают: конститутивные белки (высокий базальный синтез которых не зависит от стрессовых воздействий на клетки организма), и индуцибельные, синтез которых в нормальных условиях идёт слабо, но при стрессовых воздействиях на клетку резко увеличивается. Индуцибельные шапероны относятся к «белкам теплового шока», быстрый синтез которых отмечают практически во всех клетках, которые подвергаются любым стрессовым воздействиям. Название «белки теплового шока» возникло в результате того, что впервые эти белки были обнаружены в клетках, которые подвергались воздействию высокой температуры.

Роль шаперонов в фолдинге белков

При синтезе белков N-концевая область полипептида синтезируется раньше, чем С-концевая область. Для формирования конформации белка нужна его полная аминокислотная последовательность. Поэтому в период синтеза белка на рибосоме защиту реакционно-способных радикалов (особенно гидрофобных) осуществляют Ш-70.

Ш-70 – высококонсервативный класс белков, который присутствует во всех отделах клетки: цитоплазме, ядре, митохондриях.

Фолдинг многих высокомолекулярных белков, имеющих сложную конформацию (например, доменное строение), осуществляется в специальном пространстве, сформированном Ш-60. Ш-60 функционируют в виде олигомерного комплекса, состоящего из 14 субъединиц.

Шапероновый комплекс имеет высокое сродство к белкам, на поверхности которых есть элементы, характерные для несвёрнутых молекул (прежде всего участки, обогащённые гидрофобными радикалами). Попадая в полость шаперонового комплекса, белок связывается с гидрофобными радикалами апикальных участков Ш-60. В специфической среде этой полости, в изоляции от других молекул клетки происходит выбор возможных конформаций белка, пока не будет найдена единственная, энергетически наиболее выгодная конформация.

Высвобождение белка со сформированной нативной конформацией сопровождается гидролизом АТФ в экваториальном домене. Если белок не приобрёл нативной конформации, то он вступает в повторную связь с шапероновым комплексом. Такой шаперонзависимый фолдинг белков требует затрат большего количества энергии.

Таким образом, синтез и фолдинг белков протекает при участии разных групп шаперонов, препятствующих нежелательным взаимодействиям белков с другими молекулами клетки и сопровождающих их до окончательного формирования нативной структуры.

Роль шаперонов в защите белков клеток от денатурирующих стрессовых воздействий

Шапероны, участвующие в защите клеточных белков от денатурирующих воздействий, как уже говорилось выше, относят к белкам теплового шока (БТШ) и в литературе часто обозначают как HSP (англ. heat shock protein).

При действии различных стрессовых факторов (высокая температура, гипоксия, инфекция, УФО, изменение рН среды, изменение молярности среды, действие токсичных химических веществ, тяжёлых металлов и т.д.) в клетках усиливается синтез БТШ. Имея высокое сродство к гидрофобным участкам частично денатурированных белков, они могут препятствовать их полной денатурации и восстанавливать нативную конформацию белков.

Установлено, что кратковременные стрессовые воздействия увеличивают выработку БТШ и повышают устойчивость организма к длительным стрессовым воздействиям. Так, кратковременная ишемия сердечной мышцы в период бега при умеренных тренировках значительно повышает устойчивость миокарда к длительной ишемии. В настоящее время перспективными исследованиями в медицине считают поиски фармакологических и молекулярно-биологических способов активации синтеза БТШ в клетках.

Болезни, связанные с нарушением фолдинга белков

Расчёты показали, что лишь небольшая часть теоретически возможных вариантов полипептидных цепей может принимать одну стабильную пространственную структуру. Большинство же таких белков может принимать множество конформаций с примерно одинаковой энергией Гиббса, но с различными свойствами. Первичная структура большинства известных белков, отобранных эволюцией, обеспечивает исключительную стабильность одной конформации.

Однако некоторые растворимые в воде белки при изменении условий могут приобретать конформацию плохо растворимых, способных к агрегации молекул, образующих в клетках фибриллярные отложения, именуемые амилоидом (от лат. аmylum – крахмал). Так же, как и крахмал, амилоидные отложения выявляют при окраске ткани йодом.

Это может происходить:

1. при гиперпродукции некоторых белков, в результате чего увеличивается их концентрация в клетке;

2. при попадании в клетки или образовании в них белков, способных влиять на конформацию других молекул белка;

3. при активации протеолиза нормальных белков организма, с образованием нерастворимых, склонных к агрегации фрагментов;

4. в результате точечных мутаций в структуре белка.

В результате отложения амилоида в органах и тканях нарушаются структура и функция клеток, наблюдаются их дегенеративные изменения и разрастание соединительнотканных клеток. Развиваются болезни, называемые амилоидозами. Для каждого вида амилоидоза характерен определённый тип амилоида. В настоящее время описано более 15 таких болезней.